新版藥典三個(gè)微生物相關(guān)指導(dǎo)原則與15版相比有這些變化
9203 藥品微生物實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量管理指導(dǎo)原則
9204 微生物鑒定指導(dǎo)原則
9205 藥品潔凈實(shí)驗(yàn)室微生物監(jiān)測(cè)和控制指導(dǎo)原則
說明：2015：為2015版刪除部分 2020：為2020版新增或修改部分
9203 藥品微生物實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量管理指導(dǎo)原則
藥品微生物實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量管理指導(dǎo)原則用于指導(dǎo)藥品微生物檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室的質(zhì)量控制。涉及生物安全的操作，應(yīng)符合相應(yīng)國家、行業(yè)、地方的標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)定等。藥品微生物實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量管理指導(dǎo)原則包括以下幾個(gè)方面：人員、培養(yǎng)基、試劑、菌種、設(shè)施和環(huán)境條件、設(shè)備、樣品、檢驗(yàn)方法、污染廢棄物處理、檢測(cè)結(jié)果質(zhì)量有效性的保證和檢測(cè)過程質(zhì)量控制、實(shí)驗(yàn)記錄、結(jié)果的判斷和檢測(cè)報(bào)告、文件等。
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：基本無影響
微生物實(shí)驗(yàn)室應(yīng)設(shè)置質(zhì)量負(fù)責(zé)人、技術(shù)管理者、檢驗(yàn)人員、生物安全責(zé)任人、生物安全監(jiān)督員、菌種管理員及相關(guān)設(shè)備和材料管理員等崗位，可通過一人多崗設(shè)置。
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：涉及微生物實(shí)驗(yàn)室崗位職責(zé)及培訓(xùn)，須考慮微生物實(shí)驗(yàn)室需增加相應(yīng)崗位及人員培訓(xùn)，微生物實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量負(fù)責(zé)人的級(jí)別及組織架構(gòu)如何設(shè)置需要關(guān)注。
應(yīng)保證所有人員在上崗前接受培訓(xùn)內(nèi)容包括勝任工作所必需的設(shè)備操作、微生物檢驗(yàn)技術(shù)等方面的培
訓(xùn)培訓(xùn)，如無菌操作、培養(yǎng)基制備、消毒、滅菌、注平板、菌落計(jì)數(shù)、菌種的轉(zhuǎn)種、傳代和保藏、潔凈區(qū)域的微生物監(jiān)測(cè)、微生物檢查方法和鑒定基本技術(shù)等，經(jīng)考核合格后方可上崗。實(shí)驗(yàn)人員應(yīng)經(jīng)過實(shí)驗(yàn)室生物安全方面的培訓(xùn)，熟悉生物安全操作知識(shí)和消毒滅菌知識(shí)，保證自身安全，防止微生物在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)部污染。實(shí)驗(yàn)室應(yīng)制定所有級(jí)別確定實(shí)驗(yàn)人員的持續(xù)培訓(xùn)的需求，制定繼續(xù)教育計(jì)劃，保證知識(shí)與技能不斷的更新
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：人員上崗培訓(xùn)中增加潔凈區(qū)域的微生物監(jiān)測(cè)內(nèi)容實(shí)驗(yàn)室應(yīng)確定人員具備承擔(dān)相應(yīng)實(shí)驗(yàn)室活動(dòng)的能力，以及評(píng)估偏離影響程度的能力。可通過參加內(nèi)部質(zhì)量控制、能力驗(yàn)證或使用標(biāo)準(zhǔn)菌株等方法實(shí)驗(yàn)室間比對(duì)等方式客觀評(píng)估檢驗(yàn)人員的能力，并授權(quán)從事相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室活動(dòng)，必要時(shí)對(duì)其進(jìn)行再培訓(xùn)并重新評(píng)估。
微生物實(shí)驗(yàn)室使用的培養(yǎng)基可按處方配制，也可使用按處方生產(chǎn)的符合規(guī)定的脫水培養(yǎng)基，或直接采用商品化的預(yù)制培養(yǎng)基。
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：基本無影響
商品化的成品脫水合成培養(yǎng)基或預(yù)制培養(yǎng)基除了應(yīng)附有應(yīng)設(shè)立接收標(biāo)準(zhǔn)，并進(jìn)行符合性驗(yàn)收：包括品名、批號(hào)、數(shù)量、生產(chǎn)單位、外觀性狀（瓶蓋密封度、內(nèi)容物有無結(jié)塊霉變等）、處方和使用說明外，還應(yīng)注明、有效期、貯藏條件、適用性檢查試驗(yàn)生產(chǎn)商提供的質(zhì)控菌和用途報(bào)告和/或其他相關(guān)材料（如配方變更）▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：基本無影響
在制備培養(yǎng)基時(shí)，應(yīng)選擇質(zhì)量符合要求的脫水合成培養(yǎng)基或單獨(dú)配方組分進(jìn)行配制。脫水培養(yǎng)基應(yīng)附有處方和不應(yīng)使用說明，配制時(shí)應(yīng)按使用說明上的要求 操作以確保培養(yǎng)基的質(zhì)量符合要求，結(jié)塊、或顏色發(fā)生變化或其他物理性狀明顯改變的脫水合成培養(yǎng)基不得使用。
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：基本無影響
為保證培養(yǎng)基質(zhì)量的穩(wěn)定可靠并符合要求，配制時(shí)，脫水合成培養(yǎng)基應(yīng)按使用說明上的要求操作，自制培養(yǎng)基應(yīng)按配方準(zhǔn)確配制。各脫水培養(yǎng)基或各配方組分應(yīng)準(zhǔn)確稱量，并要求有一定應(yīng)達(dá)到相應(yīng)的精確度。
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：基本無影響
應(yīng)按照生產(chǎn)商提供或使用者驗(yàn)證的參數(shù)進(jìn)行培養(yǎng)基應(yīng)采用經(jīng)驗(yàn)證的滅菌程序滅菌。商品化的成品預(yù)制培養(yǎng)基必須附有所用滅菌方法的資料。培養(yǎng)基滅菌一般采用濕熱滅菌技術(shù)，特殊培養(yǎng)基可采用薄膜過濾除菌等技術(shù)。
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：基本無影響
絕大多數(shù)的細(xì)菌和真菌培養(yǎng)基促生長的質(zhì)量。滅菌器中培養(yǎng)基的容積和裝載方式也將影響加熱的速度。因此，應(yīng)根據(jù)滅菌培養(yǎng)基的特性，進(jìn)行全面的滅菌程序驗(yàn)證。
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：基本無影響
應(yīng)確定每批培養(yǎng)基滅菌后的 pH 值（冷卻至室溫 25℃測(cè)定）。若培養(yǎng)基處方中未列出 pH 值的范圍，除非經(jīng)驗(yàn)證表明培養(yǎng)基的 pH 值允許的變化范圍很寬，否則，pH 值的范圍不能超過規(guī)定值±0.2。如需滅菌后進(jìn)行調(diào)整，應(yīng)使用滅菌或除菌的溶液。
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：基本無影響
商品化的成品預(yù)制培養(yǎng)基標(biāo)簽上應(yīng)標(biāo)有名稱、批號(hào)、生產(chǎn)日期、失效期及培養(yǎng)基的有關(guān)特性，生產(chǎn)商和使用者應(yīng)根據(jù)培養(yǎng)基使用說明書上的要求進(jìn)行貯藏，所采用的貯藏和運(yùn)輸條件應(yīng)使成品培養(yǎng)基最低限度的失去水分并提供機(jī)械保護(hù)。試驗(yàn)的菌種可根據(jù)培養(yǎng)基的用途從相關(guān)通則附錄中進(jìn)行選擇
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：基本無影響
用于環(huán)境監(jiān)控的培養(yǎng)基須特別防護(hù)，最好要雙層包裝和終端滅菌，如果不能采用終端滅菌的培養(yǎng)基，那么在使用前應(yīng)進(jìn)行 100%的預(yù)培養(yǎng)以防止外來的污染物帶到環(huán)境中及避免出現(xiàn)假陽性結(jié)果。
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：去掉了自制培養(yǎng)基使用前要100%的預(yù)培養(yǎng)的要求，減輕工作量
實(shí)驗(yàn)室應(yīng)有文件規(guī)定微生物實(shí)驗(yàn)用培養(yǎng)基、原材料及補(bǔ)充添加物的采購、驗(yàn)收、貯藏、制備、滅菌、質(zhì)量檢查與使用的全過程，并對(duì)培養(yǎng)基的驗(yàn)收、制備、滅菌、貯藏（包括滅菌后）、質(zhì)量控制試驗(yàn)和使用情況等進(jìn)行記錄，包括培養(yǎng)基名稱，制造商、批號(hào)、表觀特性、配制日期和配制 人員的標(biāo)識(shí)、稱量、配制及分裝的體積、pH值、滅菌設(shè)備及程序等，按處方配制的培養(yǎng)基記錄還應(yīng)包括成分名稱及用量。
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：基本無影響
實(shí)驗(yàn)用關(guān)鍵試劑，在開啟使用和貯藏過程中，應(yīng)對(duì)每批試劑的適用性進(jìn)行驗(yàn)證。實(shí)驗(yàn)室應(yīng)對(duì)試劑進(jìn)行管理控制，保存和記錄相關(guān)資料。實(shí)驗(yàn)室應(yīng)標(biāo)明配制的所有試劑、試液及溶液的應(yīng)貼好標(biāo)簽，標(biāo)明名稱、制備依據(jù)、適用性、濃度、效價(jià)、貯藏條件、制備日期、有效期及制備人等信息。
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：基本無影響
藥品微生物檢驗(yàn)用的試驗(yàn)菌來自認(rèn)可的國內(nèi)或國外菌種保藏機(jī)構(gòu)的應(yīng)為有明確來源的標(biāo)準(zhǔn)菌株，或使用與標(biāo)準(zhǔn)菌株所有相關(guān)特性等效的可以溯源的商業(yè)派生菌株。標(biāo)準(zhǔn)菌株的應(yīng)來自認(rèn)可的國內(nèi)或國外菌種保藏機(jī)構(gòu)，其復(fù)蘇、復(fù)壯或培養(yǎng)物的制備應(yīng)按供應(yīng)商提供的說明或按已驗(yàn)證的方法進(jìn)行。
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：基本無影響
工作區(qū)域與辦公區(qū)域應(yīng)分開。微生物實(shí)驗(yàn)室應(yīng)專用，并與生產(chǎn)、辦公等其他領(lǐng)域區(qū)域分開尤其是生產(chǎn)領(lǐng)域
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：其他區(qū)域是否包括非微生物檢驗(yàn)區(qū)域，和第3項(xiàng)關(guān)聯(lián)下是否以后會(huì)要求微生物實(shí)驗(yàn)室從QC實(shí)驗(yàn)室中獨(dú)立劃分出來
微生物實(shí)驗(yàn)室的布局與設(shè)計(jì)應(yīng)充分考慮到試驗(yàn)設(shè)備安裝、良好微生物實(shí)驗(yàn)室操作規(guī)范和實(shí)驗(yàn)室安全的要求。以能獲得可靠的檢測(cè)結(jié)果為重要依據(jù)，且符合所開展微生物檢測(cè)活動(dòng)生物安全等級(jí)的需要。
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：基本無影響
微生物實(shí)驗(yàn)室應(yīng)劃分成包括相應(yīng)的潔凈區(qū)域和活菌操作生物安全控制區(qū)域，同時(shí)應(yīng)根據(jù)實(shí)驗(yàn)?zāi)康?，在時(shí)間或空間上有效分隔不相容的實(shí)驗(yàn)活動(dòng)，將交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)降低到最低。活菌操作生物安全控制區(qū)域應(yīng)該配備滿足要求的生物安全柜，以避免危害性的生物因子對(duì)實(shí)驗(yàn)人員和實(shí)驗(yàn)環(huán)境造成的危害。霉菌試驗(yàn)要有適當(dāng)?shù)拇胧┓乐规咦游廴经h(huán)境。對(duì)人或環(huán)境有危害的樣品應(yīng)采取相應(yīng)的隔離防護(hù)措施。
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：基本無影響
微生物基因擴(kuò)增檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室原則上應(yīng)設(shè)分隔開的工作區(qū)域以防止污染，包括（但不限于）試劑配制與貯存區(qū)、核酸提取區(qū)、核酸擴(kuò)增區(qū)和擴(kuò)增產(chǎn)物分析區(qū)。同時(shí)，應(yīng)對(duì)上述區(qū)域明確標(biāo)識(shí)。
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：基本無影響
一些樣品若需要證明微生物的生長或進(jìn)一步分析培養(yǎng)物的特性，如再培養(yǎng)、染色、微生物鑒定或其他確定試驗(yàn)均應(yīng)在實(shí)驗(yàn)室的活菌操作應(yīng)在生物安全控制區(qū)域進(jìn)行。任何出現(xiàn)微生物生長的培養(yǎng)物不得在實(shí)驗(yàn)室無菌潔凈區(qū)域內(nèi)打開。對(duì)染菌的樣品及培養(yǎng)物應(yīng)有效隔離，以減少假陽性結(jié)果的出現(xiàn)。病原微生物的分離鑒定工作應(yīng)在二級(jí)相應(yīng)級(jí)別的生物安全實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：基本無影響
實(shí)驗(yàn)室應(yīng)對(duì)進(jìn)出潔凈區(qū)域的人和物建立控制程序和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，對(duì)可能影響檢驗(yàn)結(jié)果的工作（如潔凈度驗(yàn)證及監(jiān)測(cè)、消毒、清潔維護(hù)等）或涉及生物安全的設(shè)施和環(huán)境條件的技術(shù)要求能夠有效地控制、監(jiān)測(cè)并記錄。當(dāng)條件滿足檢測(cè)方法要求方可進(jìn)行樣品檢測(cè)工作。
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：基本無影響
為保證儀器設(shè)備處于良好工作狀態(tài)，應(yīng)定期對(duì)其進(jìn)行維護(hù)和性能驗(yàn)證，并保存相關(guān)記錄。儀器設(shè)備若脫離實(shí)驗(yàn)室或被檢修，恢復(fù)使用前應(yīng)其對(duì)其檢查或校準(zhǔn)，以保證重新確認(rèn)其性能符合要求。
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：基本無影響
天平和標(biāo)準(zhǔn)砝碼應(yīng)定期進(jìn)行校準(zhǔn)，天平使用過程應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)砝碼進(jìn)行校準(zhǔn)。每次使用完后應(yīng)及時(shí)清潔，必要時(shí)用非腐蝕消毒劑進(jìn)行消毒。微生物實(shí)驗(yàn)室對(duì)容量測(cè)定設(shè)備如自動(dòng)分配儀、移液槍、移液管等應(yīng)進(jìn)行檢定，以確保儀器準(zhǔn)確度。標(biāo)有各種使用體積的儀器需要對(duì)使用時(shí)的體積進(jìn)行精密度的檢查，并且還要測(cè)定其重現(xiàn)性。對(duì)于一次性使用的容量設(shè)備，實(shí)驗(yàn)室應(yīng)該從公認(rèn)的和具有相關(guān)質(zhì)量保證系統(tǒng)
的公司購買。對(duì)儀器適用性進(jìn)行初次驗(yàn)證后，要對(duì)其精密度隨時(shí)進(jìn)行檢查。必要時(shí)應(yīng)該對(duì)每批定容設(shè)備進(jìn)行適用性檢查。
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：減少工作量
滅菌設(shè)備的滅菌效果應(yīng)滿足使用要求。應(yīng)使用多種傳感器（如：溫度、壓力等）監(jiān)控滅菌過程。對(duì)實(shí)際應(yīng)用的滅菌條件和裝載狀態(tài)需定期進(jìn)行性能驗(yàn)證，經(jīng)過維修或工藝變化等可能對(duì)滅菌效果產(chǎn)生影響時(shí)，應(yīng)重新驗(yàn)證。應(yīng)定期使用生物指示劑檢查滅菌設(shè)備的效果并記錄，指示劑應(yīng)放在不易達(dá)到滅菌的部位。日常監(jiān)控可以采用物理或化學(xué)方式進(jìn)行。非簡(jiǎn)單壓力容器操作人員需持有特種作業(yè)人員證書。
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：基本無影響
應(yīng)由有資質(zhì)專業(yè)技能的人員進(jìn)行生物安全柜、層流超凈工作臺(tái)及高效過濾器的安裝與更換，要按照確認(rèn)的方法進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)生物和物理的檢測(cè)，并定期進(jìn)行再驗(yàn)證。
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：從官方認(rèn)可向企業(yè)培訓(xùn)傾斜
懸浮粒子計(jì)數(shù)器、浮游菌采樣器應(yīng)定期進(jìn)行校準(zhǔn)；pH 計(jì)、傳導(dǎo)計(jì)天平和其它類似儀器的性能應(yīng)定期或在每次使用前確認(rèn)；
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：基本無影響
試驗(yàn)樣品的采集，應(yīng)遵循隨機(jī)抽樣的原則，并由經(jīng)過培訓(xùn)的人員在受控條件下進(jìn)行抽樣。如有可能，，如需無菌抽樣，應(yīng)采用無菌操作技術(shù)，并在具有無菌條件的特定抽樣區(qū)域中進(jìn)行。抽樣時(shí)，須采用無菌操作技術(shù)進(jìn)行取樣，防止樣品受到微生物的污染而導(dǎo)致假陽性的結(jié)果環(huán)境應(yīng)監(jiān)測(cè)并記錄，同時(shí)還需記錄采樣時(shí)間。抽樣的任何消毒過程（如抽樣點(diǎn)的消毒）不能影響樣品中微生物的檢出。所抽樣的容器應(yīng)貼有唯一性的品應(yīng)有清晰標(biāo)識(shí)，注明避免樣品混淆和誤用。標(biāo)識(shí)應(yīng)包括樣品名稱、批號(hào)、抽樣日期、采樣容器、抽樣人等。抽樣應(yīng)由經(jīng)過培訓(xùn)的人員使用無菌設(shè)備在無菌條件下進(jìn) 行無菌操作。抽樣環(huán)境狀況應(yīng)監(jiān)測(cè)并記錄，同時(shí)還需記錄采樣時(shí)間信息，使標(biāo)識(shí)安全可見并可追溯。
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：基本無影響
樣品的任何異常狀況在檢驗(yàn)報(bào)告中應(yīng)有說明。實(shí)驗(yàn)室應(yīng)按照書面管理程序?qū)悠愤M(jìn)行保留和處置。如果實(shí)驗(yàn)用的是已知被污染的樣品，應(yīng)該在丟棄前進(jìn)行滅菌應(yīng)經(jīng)過無害化處理。
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：基本無影響
藥典方法或其他相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的方法是經(jīng)過驗(yàn)證的，當(dāng)進(jìn)行在引入檢測(cè)之前，實(shí)驗(yàn)室應(yīng)證實(shí)能夠正確地運(yùn)用這些方法。樣品檢驗(yàn)時(shí)，應(yīng)所采用的方法應(yīng)經(jīng)適用性確認(rèn)。當(dāng)發(fā)布機(jī)構(gòu)修訂了標(biāo)準(zhǔn)方法，應(yīng)在所需的程度上重新進(jìn)行方法適用性確認(rèn)。
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：基本無影響
實(shí)驗(yàn)室應(yīng)有妥善處理廢棄樣品、過期(或失效)培養(yǎng)基和有害廢棄物的設(shè)施和制度，旨在減少檢查環(huán)境和材料的污染。污染廢棄物的管理應(yīng)符合國家和地方法規(guī)的要求，并應(yīng)交由當(dāng)?shù)丨h(huán)保部門資質(zhì)認(rèn)定的單位進(jìn)行最終處理必須符合國家環(huán)境和健康安全規(guī)定。處置，由專人負(fù)責(zé)并書面記錄和存檔。藥品微生物實(shí)驗(yàn)室還應(yīng)應(yīng)當(dāng)制定針對(duì)類似于帶菌培養(yǎng)物溢出的意外所操作微生物危害的安全應(yīng)急預(yù)案，規(guī)范生物安全事故發(fā)生時(shí)的操作流程和方法，避免和減少緊急事件制定處理規(guī)程對(duì)人員、設(shè)備和工作的傷害和影響。如：活的培養(yǎng)物灑出必須就地處理，不得使培養(yǎng)物污染擴(kuò)散。實(shí)驗(yàn)室還應(yīng)配備消毒劑、化學(xué)和生物學(xué)的溢出處理盒等相關(guān)裝備。
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：加入EHS要求和第三項(xiàng)人員配備相對(duì)應(yīng)
為保證評(píng)估實(shí)驗(yàn)室在每個(gè)工作日檢測(cè)結(jié)果的持續(xù)有效，連貫性和與檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)的一致性，實(shí)驗(yàn)室應(yīng)制定對(duì)所承擔(dān)的工作進(jìn)行連續(xù)評(píng)估的程序。實(shí)驗(yàn)室應(yīng)制訂質(zhì)量控制程序和計(jì)劃，對(duì)內(nèi)部質(zhì)量控制活動(dòng)的實(shí)施內(nèi)容、方式、責(zé)任人及結(jié)果評(píng)價(jià)依據(jù)作出明確的規(guī)定。質(zhì)量控制計(jì)劃應(yīng)盡可能覆蓋實(shí)驗(yàn)室的所有檢測(cè)人員和所有檢測(cè)項(xiàng)目。對(duì)于藥品微生物檢測(cè)項(xiàng)目，實(shí)驗(yàn)室應(yīng)可定期對(duì)實(shí)驗(yàn)環(huán)境的潔凈度、培養(yǎng)基的適用性、滅菌方法、菌株純度和活性（包括性能）、試劑的質(zhì)量等進(jìn)行監(jiān)控并詳細(xì)記錄。實(shí)驗(yàn)室應(yīng)定期對(duì)檢測(cè)使用標(biāo)準(zhǔn)樣品（如需氧菌總數(shù)標(biāo)準(zhǔn)樣品等）、質(zhì)控樣品或用標(biāo)準(zhǔn)菌株人工污染的樣品等開展內(nèi)部質(zhì)量控制，并根據(jù)工作量、人員進(jìn)行技術(shù)考核。可以通過加標(biāo)試樣的使用、平行實(shí)驗(yàn)和參加水平、能力驗(yàn)證等方法使每個(gè)檢測(cè)人員所檢測(cè)項(xiàng)目的可變性處于控制之下，以 保證檢驗(yàn)結(jié)果的一致性。實(shí)驗(yàn)室應(yīng)對(duì)重要的檢驗(yàn)結(jié)果、外部評(píng)審等情況明確規(guī)定質(zhì)控頻次。在實(shí)施人員比對(duì)、設(shè)備如自動(dòng)化檢驗(yàn)儀器等進(jìn)行比對(duì)比對(duì)和方法比對(duì)時(shí)，要選取均勻性和穩(wěn)定性符合要求的樣品進(jìn)行。
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：從生產(chǎn)過程控制延伸到檢驗(yàn)過程控制，為調(diào)查的可追溯性提供便捷。
外部質(zhì)量評(píng)估：實(shí)驗(yàn)室應(yīng)對(duì)評(píng)估結(jié)果進(jìn)行分析，適時(shí)改進(jìn)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的可靠性依賴于試驗(yàn)嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行，而標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程應(yīng)指出如何進(jìn)行正確的試驗(yàn)操作。為保證數(shù)據(jù)完整性，實(shí)驗(yàn)記錄應(yīng)包含所有關(guān)鍵的實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)，以便確認(rèn)數(shù)據(jù)的完整性確?？芍貜?fù)該實(shí)驗(yàn)室活動(dòng)。
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：基本無影響
實(shí)驗(yàn)室原始記錄至少應(yīng)包括以下內(nèi)容：實(shí)驗(yàn)日期、檢品名稱、實(shí)驗(yàn)人員姓名、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程編號(hào)或方法、實(shí)驗(yàn)結(jié)果、偏差（存在時(shí)）、實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)參數(shù)（所使用的如環(huán)境、設(shè)備、菌種、培養(yǎng)基和批號(hào)以及培養(yǎng)溫度等）、主管/復(fù)核人簽名。實(shí)驗(yàn)記錄寫錯(cuò)時(shí)，用單線劃掉并簽字。原來可以是紙質(zhì)的，也可以是電子的。實(shí)驗(yàn)記錄的修改應(yīng)可追溯到前一個(gè)版本，并能保存原始及修改后的數(shù)據(jù)和文檔，包括修改日期、修改內(nèi)容和修改人員。
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：基本無影響
歸檔的數(shù)據(jù)不能抹去或被覆蓋。所有實(shí)驗(yàn)室記錄應(yīng)以文件形式應(yīng)確保安全。電子數(shù)據(jù)應(yīng)定期備份，其備份及恢復(fù)流程必須經(jīng)過驗(yàn)證。紙質(zhì)數(shù)據(jù)應(yīng)便于查閱。數(shù)據(jù)的保存并防止意外遺失， 記錄應(yīng)存放在特定的地方并有登記期限應(yīng)滿足相應(yīng)規(guī)范要求，并建立數(shù)據(jù)銷毀規(guī)程，數(shù)據(jù)的銷毀應(yīng)經(jīng)過審批。
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：基本無影響
樣品檢驗(yàn)應(yīng)有重試的程序，如果依據(jù)分析調(diào)查結(jié)果發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)有錯(cuò)誤而判實(shí)驗(yàn)結(jié)果無效。那么這種情況必須記錄。實(shí)驗(yàn)室也必須認(rèn)可復(fù)試程序，，應(yīng)進(jìn)行重試。如果需要，可按相關(guān)規(guī)定重新抽樣，但抽樣方法不能影響不符合規(guī)定結(jié)果的分析調(diào)查。上述情況應(yīng)保留相關(guān)記錄。
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：基本無影響
檢驗(yàn)過程出現(xiàn)與微生物相關(guān)的不合規(guī)范的數(shù)據(jù)，均屬于微生物數(shù)據(jù)偏差（Microbial Data deviation, MDD）。對(duì)實(shí)驗(yàn)室偏差數(shù)據(jù)的調(diào)查，有利于持續(xù)提高實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的可靠性。所有程序和支持文件，應(yīng)保持現(xiàn)行有效并易于人員取閱。涉及生物安全的操作現(xiàn)場(chǎng)應(yīng)防止文件被污染。
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：基本無影響
9204 微生物鑒定指導(dǎo)原則
本指導(dǎo)原則為非無菌藥品微生物限度控制菌檢查中疑似菌的鑒定，以及藥物原料、輔料、制藥用水、中間體中間產(chǎn)品、終產(chǎn)品和環(huán)境等中檢出微生物的鑒定提供指導(dǎo)。
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：基本無影響
藥典通則通用技術(shù)要求相應(yīng)章節(jié)中對(duì)檢出微生物的鑒定做了明確規(guī)定，如“非無菌產(chǎn)品的微生物檢查：控制菌檢査（通則1106)”中選擇培養(yǎng)基或指示培養(yǎng)基上發(fā)現(xiàn)的疑似菌落需進(jìn)行鑒定
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：基本無影響
無菌產(chǎn)品的控制菌檢査一般應(yīng)達(dá)到種屬藥典規(guī)定的水平；無菌試驗(yàn)結(jié)果陽性和、無菌生產(chǎn)模擬工藝（如培養(yǎng)基模擬灌裝）失敗、環(huán)境嚴(yán)重異常事件時(shí)，對(duì)檢出的微生物鑒定至少達(dá)到種屬水平，必要時(shí)需達(dá)到菌株水平。
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：基本無影響
未知菌鑒定時(shí)通過與微生物鑒定系統(tǒng)中的標(biāo)準(zhǔn)參考微生物(模式菌株等、標(biāo)準(zhǔn)菌株或經(jīng)確認(rèn)的菌株）的特征（基因型和/或表型）相匹配來完成。如果數(shù)據(jù)庫中沒有此模式對(duì)應(yīng)的菌株信息，就無法獲得正確的鑒定結(jié)果
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：基本無影響
常見的初篩試驗(yàn)包括革蘭染色、芽孢形態(tài)觀察，染色、鏡檢觀察染色結(jié)果和細(xì)胞形態(tài)（或氫氧化鉀拉絲試驗(yàn)）、重要的生化反應(yīng)等
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：基本無影響
目前已有的基于碳源利用和生化反應(yīng)特征化學(xué)分類的鑒定方法在進(jìn)行結(jié)果判斷時(shí)需借助于系統(tǒng)自身的鑒別鑒定數(shù)據(jù)庫單獨(dú)的表型鑒定結(jié)果就能給出充足一定的信息幫助調(diào)查人員進(jìn)行深入調(diào)查所以DNA-DNA雜交、聚合酶鏈式反應(yīng)、1 6S rR N A序列和18S rRNA序列、多位點(diǎn)，DNA探針、DNA-DNA雜交，多為點(diǎn)序列分型、焦磷酸測(cè)序、D N A探針和核糖體分型分析核糖體分型分析，16S核糖體RNA(16S ribosomal RNA)核酸測(cè)序、18S核糖體RNA（18S ribosomal RNA)核酸測(cè)序、間轉(zhuǎn)錄間隔區(qū)（Internal transcribed spacer,ITS）核酸測(cè)序和全基因組合測(cè)序等基因型微生物鑒定方法理論上更值得信賴?；蜩b定法不但技術(shù)水平需要保證，還需要昂貴的分析設(shè)備和材料，通常僅在關(guān)鍵在無菌檢查結(jié)果陽性、非無菌藥品控制菌檢查中疑似菌的鑒定、環(huán)境監(jiān)控異常、偏差調(diào)查、培養(yǎng)基模擬灌裝失敗等微生物調(diào)查中使用，如產(chǎn)品不合格調(diào)查。若使用，方法必須經(jīng)過確認(rèn)。
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：基本無影響
表2 系統(tǒng)發(fā)育典型的分析方法是通過比較細(xì)菌16S
rRNA或真菌18S rRNA基因的部分ITS區(qū)域堿基序列來實(shí)現(xiàn)，即經(jīng)過聚合酶鏈反應(yīng)（PCR)進(jìn)行基因擴(kuò)增、電泳分離擴(kuò)增產(chǎn)物、以雙脫氧鏈終止法進(jìn)行堿基測(cè)序，然后與經(jīng)驗(yàn)證過的專用數(shù)據(jù)庫或利用公共的數(shù)據(jù)庫(不一定經(jīng)過驗(yàn)證)進(jìn)行比對(duì)
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：基本無影響
表2微生物分類學(xué)的基因型/系統(tǒng)發(fā)育的特征基因型：DNA-DNA雜交、DNA堿基比例（如G+C)、核酸序列、限制性酶切片段圖譜和DNA探針 系統(tǒng)發(fā)育結(jié)構(gòu)：16SrRNA序列和18SrRNA序列、26SrRNA序列、ITS區(qū)基序、 全基因組序列該方法經(jīng)過樣品收集、核酸提取、目的片段擴(kuò)增、雜交和檢測(cè)等步驟對(duì)所用的微生物鑒定系統(tǒng)的鑒定結(jié)果應(yīng)進(jìn)行評(píng)估，同時(shí)還應(yīng)考慮其一致性水平，合適的微生物鑒定系統(tǒng)，試驗(yàn)菌株與模式參考微生物的一致性水平通常應(yīng)大于90%一般而言，微生物親緣關(guān)系同源性小于或等于97%被認(rèn)定為不同的屬，那些親緣關(guān)系同源性小于或等于99%被認(rèn)定為不同的種
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：基本無影響
細(xì)菌16SrDNArRNA基因核酸序列和真菌的18SrDNA為各自的ITS核酸序列在結(jié)構(gòu)與功能上具有高度保守序列區(qū)域，對(duì)種水平的鑒定是非常有用的，但不足以區(qū)分親緣關(guān)系近的不同種或同種中的不同株。與此相反，性，是微生物核酸測(cè)序鑒定和分類中得廣泛應(yīng)用的DNA特征性核酸序列之一，方法易標(biāo)準(zhǔn)化，鑒定結(jié)果可以滿足一般菌株鑒定的要求。限制性核酸內(nèi)切酶進(jìn)行酶解的Southern雜交是能有效地顯示兩個(gè)株之間的差異。如果帶型表現(xiàn)的完全相同則僅能說明限制性核酸內(nèi)切酶在兩株菌根據(jù)菌株基因組的那個(gè)DNA中的特定區(qū)域是否具有相似的酶切位點(diǎn)，要證明兩株菌是同一株時(shí)應(yīng)該包括兩個(gè)或更多不同限制性核酸是否可得到一致的酶切雜交譜帶，進(jìn)行菌株的鑒定和分類，適用于菌株之間的同源性分析。脈沖場(chǎng)凝膠電泳是根據(jù)菌株基因組DNA中限值性內(nèi)切酶的酶解物，每個(gè)內(nèi)切酶都可得到一定的DNA區(qū)域的譜帶，所有來自兩株菌的譜帶都必須完全一致。如脈沖場(chǎng)電泳等，就是利用此原理后條帶的數(shù)量和大小，進(jìn)行菌株分型的技術(shù)手段，應(yīng)用于菌株之間的同源性分析時(shí)，結(jié)果較限制性核酸內(nèi)切酶酶解的方法更準(zhǔn)確。全基因組核酸測(cè)序可以得到菌株核酸水平的全部遺傳信息，通過核酸測(cè)序的比對(duì)分析，進(jìn)行菌株的鑒定、分析與溯源，結(jié)果更加客觀、準(zhǔn)確，是溯源分析技術(shù)的發(fā)展趨勢(shì)。在區(qū)分的同源性高的不同種或同種中的不同株時(shí)，應(yīng)根據(jù)需要，采用適宜的基因型鑒定方法或采用多種方法聯(lián)用，對(duì)鑒定結(jié)果進(jìn)行確認(rèn)。
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：工作不涉及無法給出建議
9205 藥品潔凈實(shí)驗(yàn)室微生物監(jiān)測(cè)和控制指導(dǎo)原則
藥品潔凈實(shí)驗(yàn)室是指用于藥品無菌或微生物檢驗(yàn)用的潔凈實(shí)驗(yàn)室區(qū)域、隔離系統(tǒng)及其他受控環(huán)境。潔凈實(shí)驗(yàn)室若有超凈工作臺(tái)、空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)等的關(guān)鍵設(shè)備發(fā)生重大變化時(shí)應(yīng)重新進(jìn)行參數(shù)測(cè)試。
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：基本無影響
表1 各級(jí)別潔凈環(huán)境物理參數(shù)建議標(biāo)準(zhǔn)及最長監(jiān)測(cè)周期 潔凈區(qū)壓差、溫度和相對(duì)濕度最長監(jiān)測(cè)周期，壓差每周6個(gè)月/次，溫度每次實(shí)驗(yàn)6個(gè)月/次，相對(duì)濕度每次實(shí)驗(yàn)6個(gè)月/次
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：關(guān)于壓差、溫濕度的監(jiān)測(cè)頻次放寬
藥品潔凈實(shí)驗(yàn)室應(yīng)定期進(jìn)行微生物日常監(jiān)測(cè)，和定期監(jiān)測(cè)，日常監(jiān)測(cè)一般包括壓差、溫度、相對(duì)濕度等；定期監(jiān)測(cè)應(yīng)在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的基礎(chǔ)上建立潔凈環(huán)境監(jiān)測(cè)計(jì)劃。定期監(jiān)測(cè)內(nèi)容包括物理參數(shù)、非生物活性的空氣懸浮粒子和有生物活性的微生物監(jiān)測(cè)，其中微生物監(jiān)測(cè)包括環(huán)境浮游菌和沉降菌監(jiān)測(cè)，及關(guān)鍵的檢測(cè)臺(tái)面、人員操作服表面及5指手套等的微生物檢測(cè)。當(dāng)潔凈區(qū)有超凈工作臺(tái)、空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)等關(guān)鍵設(shè)備發(fā)生重大改變時(shí)應(yīng)重新進(jìn)行監(jiān)測(cè)；當(dāng)微生物監(jiān)測(cè)結(jié)果或樣品測(cè)定結(jié)果產(chǎn)生偏離，經(jīng)評(píng)估潔凈區(qū)可能存在被污染的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，應(yīng)對(duì)潔凈區(qū)進(jìn)行清潔消毒后重新進(jìn)行監(jiān)測(cè)。
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：需要修改相關(guān)文件，以滿足要求
懸浮粒子監(jiān)測(cè)1 懸浮粒子監(jiān)測(cè)方法 除取樣點(diǎn)的選擇和數(shù)量取樣量和取樣時(shí)間外，藥品潔凈實(shí)驗(yàn)室懸浮粒子的監(jiān)測(cè)參考《醫(yī)藥工業(yè)潔凈室（區(qū)）懸浮粒子的測(cè)試方法》的現(xiàn)行國家標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。2 取樣點(diǎn)的選擇和數(shù)量 取樣點(diǎn)的選擇應(yīng)具有代表性，應(yīng)考慮潔凈室布局、 設(shè)備配置和氣流系統(tǒng)的特點(diǎn)，可以根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)情況在最少取樣點(diǎn)數(shù)量基礎(chǔ)上增加取樣點(diǎn)。
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：潔凈區(qū)懸浮粒子采樣點(diǎn)變化，與國標(biāo)對(duì)接統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn) 1微生物監(jiān)測(cè)方法
1. 微生物監(jiān)測(cè)方法藥品潔凈實(shí)驗(yàn)室懸浮粒子的監(jiān)測(cè)《醫(yī)藥工業(yè)潔凈室（區(qū)）浮粒子的測(cè)試方法》的現(xiàn)行國家標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。沉降菌的監(jiān)測(cè)照《醫(yī)藥工業(yè)潔凈室（區(qū)）沉降菌的測(cè)試方法》的現(xiàn)行國家標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行；浮游菌的監(jiān)測(cè)照《醫(yī)藥工業(yè)潔凈室（區(qū)）浮游菌的測(cè)試方法》的現(xiàn)行國家標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行,浮游菌采樣器可選擇撞擊式采樣器或?yàn)V膜式采樣器等。
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：浮游菌采樣器進(jìn)行了相對(duì)明確規(guī)定
2、接觸碟法和擦拭法采用的培養(yǎng)基、培養(yǎng)溫度和時(shí)間同浮游菌或沉降菌監(jiān)測(cè)。表面菌測(cè)定應(yīng)在實(shí)驗(yàn)結(jié)束后進(jìn)行。環(huán)境浮游菌、沉降菌及表面微生物監(jiān)測(cè)用培養(yǎng)基一般采用胰酪大豆胨瓊脂培養(yǎng)基（TSA），必要時(shí)可加入適宜的中和劑。當(dāng)監(jiān)測(cè)結(jié)果有疑似真菌或考慮季節(jié)因素影響時(shí)，可增加沙氏葡萄糖瓊脂 培養(yǎng)基(SDA)。
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：基本無影響
3. 監(jiān)測(cè)頻次及項(xiàng)目 在藥品潔凈實(shí)驗(yàn)室監(jiān)控中，監(jiān)測(cè)頻次及監(jiān)測(cè)項(xiàng)目建議按表224進(jìn)行。如果出現(xiàn)連續(xù)超過糾偏限和警戒限、關(guān)鍵區(qū)域內(nèi)發(fā)現(xiàn)有污染微生物存在、空氣凈化系統(tǒng)進(jìn)行任何重大的維修、消毒規(guī)程改變、設(shè)備有重大維修或增加、潔凈室（區(qū)）結(jié)構(gòu)或區(qū)域分布有重大變動(dòng)、引起微生物污染的事故、日常操作記錄反映出傾向性的數(shù)據(jù)時(shí)應(yīng)考慮修改監(jiān)測(cè)頻次重新評(píng)估監(jiān)測(cè)程序的合理性。
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：基本無影響
223微生物監(jiān)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)各潔凈級(jí)別空氣懸浮粒子的標(biāo)準(zhǔn)見表3.各潔凈級(jí)別環(huán)境微生物監(jiān)測(cè)的動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)見表445①表中各數(shù)值均為各個(gè)取樣點(diǎn)的平均值；測(cè)定值；③如果試驗(yàn)時(shí)間少于4小時(shí)，則仍應(yīng)使用表中的限度。表5注解中③A級(jí)環(huán)境的樣品，正常情況下應(yīng)無微生物污染。561數(shù)據(jù)分析 應(yīng)當(dāng)對(duì)日常環(huán)境監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和回顧，通過收集的數(shù)據(jù)和趨勢(shì)分析，總結(jié)和評(píng)估潔凈實(shí)驗(yàn)室是否受控，評(píng)估警戒限和是否合適，評(píng)估所評(píng)估及所采取的糾偏措施是否合適。恰當(dāng)。應(yīng)當(dāng)正確評(píng)估微生物污染，不僅僅關(guān)注微生物數(shù)量和種類，更應(yīng)關(guān)注微生物污染檢出的頻率，往往通常在一個(gè)采樣周期內(nèi)同一環(huán)境中多點(diǎn)發(fā)現(xiàn)微生物污染，可能預(yù)示著風(fēng)險(xiǎn)增加，應(yīng)仔細(xì)評(píng)估。幾個(gè)位點(diǎn)同時(shí)有污染的現(xiàn)象也可能由不規(guī)范的采樣操作引起，所以在得出環(huán)境可能失控的結(jié)論之前，應(yīng)仔細(xì)回顧采樣操作過程。在污染后的幾天對(duì)環(huán)境進(jìn)行重新采樣對(duì)于調(diào)查污染原因意義不大，因?yàn)椴蓸舆^程不具有可重復(fù)性。
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：基本無影響
為了保證藥品潔凈實(shí)驗(yàn)室環(huán)境維持適當(dāng)?shù)乃剑?/span>并處于受控狀態(tài)，除應(yīng)保持空調(diào)系統(tǒng)的良好運(yùn)行狀態(tài)，對(duì)設(shè)施進(jìn)行良好維護(hù)外，潔凈室內(nèi)人員應(yīng)嚴(yán)格遵守良好的行為規(guī)范，并定期進(jìn)行環(huán)境監(jiān)控，減少人員干預(yù)比檢測(cè)更有效。其次是通過 有效控制人員和物品的移動(dòng)，適當(dāng)?shù)目刂茰囟群蜐穸取?/span>監(jiān)測(cè)，微生物控制措施還包括良好的清潔和衛(wèi)生處理，應(yīng)定期對(duì)藥品潔凈實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行清潔和消毒，應(yīng)當(dāng)監(jiān)測(cè)消毒劑和清潔劑的微生物污染狀況，并在規(guī)定的有效期內(nèi)使用，A/B級(jí)潔凈區(qū)應(yīng)當(dāng)使用無菌的或經(jīng)無菌處理的消毒劑和清潔劑。所采用的化學(xué)消毒劑應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證或有證據(jù)表明其消毒效果，其種類應(yīng)當(dāng)多于一種，并定期進(jìn)行更換以防止產(chǎn)生耐受菌株。不得用紫外線消毒代替化學(xué)消毒。必要時(shí)，可采用氣體、熏蒸等適宜的方法降低潔凈區(qū)的衛(wèi)生死角的微生物污染，并對(duì)熏蒸劑消毒劑的殘留水平進(jìn)行驗(yàn)證。
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：基本無影響
純水設(shè)備， 無錫純水設(shè)備,無錫水處理設(shè)備，無錫去離子水設(shè)備, 醫(yī)用GMP純化水設(shè)備。。
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